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    DLin-MC3-DMA、DOTMA、DMG-PEG2000這幾款常用的RNA脂質體磷脂有著怎樣的區別?

    發布時間:2020-11-10

    瀏覽次數:1407

     AVT小編給大家帶來幾款RNA脂質體磷脂,那就是艾偉拓為小伙伴們帶來的注射級別DLin-MC3-DMA、DMG-PEG2000、DOTMA,對于這三款磷脂可能有的小伙伴很熟悉,有的小伙伴不太了解,本期跟著小編一起了解一下這幾款磷脂在RNA脂質體是怎樣應用的呢?


     RNA脂質體磷脂之DLin-MC3-DMA

     2018年全球首ge用于治療治療家族性淀粉樣多發性神經病變的siRNA脂質體產品Onpattro在美上市,成功打開了沉默細胞基因藥物的大門。這就必須提到其中起到重要作用的DLin-MC3-DMA,可電離的陽離子脂質體DLin-MC3-DMA是一種高xiao的siRNA運輸載體,它能有效封裝相應的siRNA并使其進入細胞質內,然后兩者分離,siRNA發揮其功效。

     作為新型陽離子脂質—可電離化陽離子脂質的代表,DLin-MC3-DMA具有“低毒高xiao”的優勢,DLin-MC3-DMA的產品信息什么?

     產品名稱:DLin-MC3-DMA

     化學名稱:4-(N,N-二甲基氨基)丁酸(二亞油基)甲酯

     分子式:C43H79NO2

     CAS號:1224606-06-7

     用途:陽離子脂質體    

     性狀:無色至淡黃色油狀液體

     純度:≥98%

     分子量:642.09

     pKa:6.44


     RNA脂質體磷脂之DOTMA

     DOTMA誕生于1987年,由Felgner等人合成出來并應用于DNA的遞送。研究發現,DOTMA制備的單室脂質體可高xiao包載DNA和RNA片段,包封率達百分之百,并且能夠很好的被細胞攝取進而表達目標基因,細胞水平上的轉染效率較DOTAP高10倍。處方也更簡單,不需要添加DOPE等helper lipid。然而DOTMA早先并沒有被國內陽離子脂質體研究者所熟知,反而DOTAP、DC-CHOL等應用更多。

     DOTMA中文名二油酰丙基氯化三甲銨,構效關系上兩條脂肪酸短鏈(C14)組成的脂質體較長鏈(C16或C18)有著更好的轉染效果,容易與它混淆的DODMA是1,2-二油酰氧基-3-二甲基氨基丙烷,兩者銨離子價位不同,帶電荷密度不同,自然在用法和效果方面也不一樣。

     DOTMA產品信息是什么?

     商品名:DOTMA

     中文名稱:二油酰丙基氯化三甲銨

     化學名稱:1,2-雙十八烯氧基-3-甲基銨丙烷 (氯鹽)

     分子式:C42H84ClNO2

     生產商:艾偉拓(上海)醫藥科技有限公司

     CAS號:104872-42-6

     用途:陽離子脂質體

     純度:96%以上

     分子量:670.575

     熔點:35~38℃

     DOTMA作為一種性能優xiu的陽離子脂質材料被廣fan應用于非病毒基因轉染,如Invitrogen的轉染試劑Lipofectin。相較于DOTAP、DC-CHOL、DODMA等,它在擁有更高轉染效率的同時細胞毒性也更小,因此在藥用陽離子脂質體開發中的研究也越來越多。

     DOTMA分子結構上具有“較大尾扇,較小頭部”的特性,在脂質體微觀形態、體內穩定性以及與細胞膜相作用等方面較DC-CHOL、DOEPC等更好。DOTAP也具有類似的結構性質,但DOTAP對DNA/RNA的包載效率不如DOTMA,在同等藥效下DOTAP劑量要比DOTMA高得多,隨之而來的細胞毒性也就更大,安全性不如DOTMA。RNA脂質體的效果與其所用陽離子脂質的飽和度(雙鍵數量)、側鏈長度、頭部基團、N價態等因素密切相關,DOTMA正是綜合了這幾方面的優勢,因此具有很好的應用特性。一般處方設計時與膽固醇、PC類磷脂和PEG化脂質合用。


     RNA脂質體磷脂之DMG-PEG2000

     AVT推出了自己的新產品DMG-PEG2000,這款隨著新冠肺炎mRNA疫苗的火熱研制而被大家認識的脂質新材料迅速躥紅,許多小伙伴只知道它和DSPE-mPEG2000一樣具有長循環作用且基因轉染效果更好,卻并不了解背后的具體原理,以DMG-PEG2000為代表的新型PEG化脂質的應用優勢在哪里呢?

     DMG-PEG2000產品信息是什么?

     商品名:DMG-PEG2000

     中文名稱:二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000

     化學名稱:1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000

     英文全名:1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000

     分子式:C32H62O5(C2H4O)n, n≈45

     生產商:艾偉拓(上海)醫藥科技有限公司

     CAS號:160743-62-4

     溶解性:易溶于甲醇、氯仿,部分溶于水。

     分子量:約2509.2

     DMG-PEG2000是通過PEG化修飾了一種短鏈脂質,C14比常見的DSPE-mPEG2000的C18鏈短得多,這樣最直接的結果就是脂質“錨”嵌插入脂質膜較“淺”,在體循環過程中較易脫落。而這一設計zui大的優勢是解決了“PEG-dilemma”。PEG-dilemma 主要有三點:

     1、 PEG鏈的空間位阻作用屏蔽脂質體與細胞膜間的相互作用,抑制靶細胞對脂質體的攝??;

     2、 屏蔽脂質體與內涵體膜間的相互作用,妨礙 “內涵體逃逸”,導致 RNA被降解無法順利進入細胞質;

     3、 多次注射 PEG 化脂質體誘發免疫反應,引起加速血液清除(ABC)現象。一般的解決辦法有:降低脂質體表面 PEG 的密度;使用可斷裂的 PEG-脂質間linker,如酯鍵、腙鍵、肽鍵;使用短鏈脂質,如采用C14脂質錨定較C18更易于 PEG從粒子表面解離。另外,DMG-PEG2000的短鏈(肉豆蔻酸,C14)比長鏈(硬脂酸,C18)半衰期小可更快降解,DMG-PEG2000可降低脂質體與細胞間的相互作用及吸附ApoE的能力,獲得zui好的細胞基因沉默效果。

     “溶酶體/內涵體逃逸”是RNA類藥物遞送的關鍵也是難點,藥效高低與其直接相關。使用含有短烷基鏈的聚乙二醇脂質,可在實現體內逃逸的同時快速解離,以此對抗PEG化造成的“內涵體逃逸”失敗現象。這也是為何DSPE-mPEG2000在化藥脂質體中常用而核酸類脂質體藥物使用DMG-PEG2000的基因沉默/表達水平更高、藥效zui好。


    DLin-MC3-DMA、DOTMA、DMG-PEG2000這幾款常用的RNA脂質體磷脂有著怎樣的區別?-艾偉拓(上海)醫藥科技有限公司


     RNA類藥物的效果與選用的陽離子脂質材料密切相關,實驗中遇到問題的時候不妨多試幾種陽離子脂質材料呀。RNA脂質體磷脂DLin-MC3-DMA、DOTMA、DMG-PEG2000先介紹到這里,更多脂質體磷脂相關資訊,歡迎來電垂詢:400-6262 623!

     艾偉拓竭誠為您服務!

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